slide1 slide2 slide3 slide4 slide5 slide6

Avemar

speciális – gyógyászati célra szánt – tápszer 
daganatos betegek részére

Aktivna supstanca Avemara

Suva materija mikrokapsulirane standardizovane fermentisane pšenične klice. Proizvodi se ekstrakcijom pšenične klice, i fermentacijom, hemijskom modifikacijom ekstrakta. Nastala polusintetička, poluprirodna materija se stabilizuje na molekularnom transporteru. Aktivne supstance – delimično neidentifikovane – nastaju tokom fermentacije. Standardizaciju aktivne supstance, odnosno potpunost kompleksa aktivne supstance obezbeđuju propisane količine benzohinona, kao marker supstance i kvalitativna i kvantitativna analiza propisanog izgleda "fingerprint" hromatografije, uz strogo poštovanje tehnologije proizvodnje. Zbog svega navedenog Avemar se proizvodi po GMP (Good Manufacturing Practice) standardima, u farmaceutskoj kompaniji, koja radi pod kontrolom odgovarajućih državnih organa Republike Mađarske.

MEHANIZAM DEJSTVA AVEMARA

Povoljni efekti Avemara u ljudskom tumoru se mogu objasniti simultanim dejstvom različitih mehanizama.

Blokiranje ciklusa pentoza-fosfata (pentose phosphate pathway = PPP) u malignim ćelijama

Avemar preko selektivnog blokiranja kinaza – koji učestvuju u ekspresiji gena i strukturnoj modifikaciji proteina – putem inhibicije enzima transketolaza (TK) zaustavlja PPP. Ovakvo dejstvo na maligne ćelije je selektivno: dok uobičajena humana doza uspešno sprečava aktivaciju TK u malignim tkivima, od te doze se mora upotrebiti pedesetostruko (!) veća količina da bi se dokazalo Avemarovo blokiranje PPP i u zdravim ćeijama. TK je ključni enzim neoksidativnog dela PPP, koja katalizuje nastanak riboza – 5- fosfata (R5P) iz glikoze. R5P je troši na sintezu nukleinskih kiselina i na koenzime potrebne za sintezu nukleinskih kiselina. U malignim ćelijama je neoksidativni deo PPP odgovoran za nastanak ribozne strukture nukleinskih kiselina, a blokiranje ključnih enzima tog procesa, dovodi do sprečavanja sinteze maligne mRNK, replikacije DNK, i deobe ćelije. Delimično se zbog ovog mehanizma dejstva može objasniti sinergizam između Avemara i citostatika koji neposredno sprečavaju sintezu DNK.
Drugi efekat Avemara koji se može videti u malignim ćelijama, jeste da zbog blokiranja PPP nagomilanu količinu glikoze, koja nije iskorišćena za sintezu nukleinskih kiselina, maligne ćelije koriste za sintezu amino kiselina i masnih kiselina. Ovaj proces značajno povećava stepen zrelosti diferencijacije ćelije, odnosno, maligne ćelije prelaze na razmenu materija koja je karakteristična za normalne somatske ćelije i na taj način gube svoj malignitet.

Ovim mehanizmom se može objasniti – višestruko dokazan klinički efekat - da je ukupno vreme preživljavanja pacijenata sa metastazom značajno duže kod pacijenata koji su koristili Avemar, od onih koji to nisu.

Indukcija apoptoze preko blokiranja poli (ADP-riboza) - polimeraze (PARP)

Avemar, specifično samo u malignim ćelijama, preko aktivacije sistema kaspaza-3-proteaze, proteolitičkim cepanjem dovodi do apoptoze (programirana ćelijska smrt).

Poznato je da je patološki povećana aktivnost PARP-a malignih ćelija preduslov za progresiju malignih bolesti, jer su prvenstveno PARP enzimi odgovorni za reparaciju sve češćih genetskih grešaka nastalih zbog ubrzane ćelijske deobe, i takođe ovi enzimi su odgovorni i za rezistenciju malignih ćelija na brojne citostatike. Delimično se ovim mehanizmom može objasniti činjenica da je Avemar sposoban da u malignim ćelijama suspenduje rezistenciju na terapiju koja blokira sintezu nukleinskih kiselina.
Istovremeno treba da se istakne, da Avemar utiče na aktivnost PARP-a samo u onim stanjima gde je apoptoza patološki smanjena, i obrnuto, u onim bolestima (npr. određene hemato-onkološke bolesti) u kojima je apoptoza patološki povećana, Avemar smanjuje meru apoptoze.

Jačanje aktivnosti ćelija prirodnih ubica malignih ćelija (natural killer = NK)

Pod dejstvom terapije Avemarom, čak za 90% može da se smanji koncentracija glavnog histokompatibilnog kompelksa-I (MHC-I) na površini malignih ćelija i zbog toga te maligne ćelije postaju ciljevi za ćelije prirodne ubice. Avemar ne utiče na nivo MHC-I antigena u zdravim ćelijama.
Prirodni imuni odgovor organizma protiv malignih ćelija, baziran je na funkciji "ćelijskog" imuniteta. Primarni imuni odgovor protiv malignih ćelija je rezultat aktivnosti NK ćelija, jer NK ćelije čine "prvu liniju odbrane" imunog odgovora. Aktivnost ovih enzima pospešuje smanjena koncetracija MHC-I antigena.
Obrnuto: one ćelije koje imaju visoku koncetraciju MHC-I, ne napadaju NK ćelije. Maligne ćelije upravo ovu činjenicu koriste da ih izbegnu tako što povećavaju sintezu MHC-I (maligna MHC-I up-regulacija) i na taj način se "sakriju" od ćelija prirodnih ubica.

Avemar značajno sprečava maligne ćelije u tome da sintetišu MHC-I molekule, tako da postaju žrtve NK ćelija. Delimično se ovim mehanizmom može objasniti antimetastatski efekat Avemara.

Indukcija ekspresije molekule intracelularne adhezije (CD54, ICAM-I)

Avemar sam po sebi u značajnoj meri povećava sintezu ICAM-1 molekula u zidovima krvnih sudova tumora i ovo dejstvo je sinergističko sa sličnim dejstvom tumor nekrozis faktora-alfa (TNF-α).
Druga linija prirodnog imunog odgovora je bazirana na aktivnosti makrofaga (mononuklearni fagociti). Jedan, od strane makrofaga produkovan citokin, TNF-α je direktno (indukcija apoptoze, stvaranje slobodnih radikala kiseonika) i indirektno (sprečavanje vaskularizacije malignih ćelija, aktivacija ostalih anti-tumornih ćelija) sposoban da uništi maligne ćelije. Da bi ispoljili svoje anti-tumorno dejstvo, makrofazi moraju doći u blizinu malignih ćelija. To se postiže cirkulacijom, a zatim transportom iz krvotoka. ICAM-1 je upravo protein koji omogućava transport kroz zid krvnog suda u ciljno tkivo. Kada jedan maligni tumor dostigne veličinu od 1mm3, intenzivno gradi svoj vaskularni sistem (maligna angiogeneza). Specifičnost krvnih sudova malignih ćelija, jeste da u njima nema ICAM-1 ili ga ima u veoma malim količinama. Ovo je jedno od najefikasnijih tehnika bega malignih ćelija (escape). Naime, bez obzira što organizam aktivira ćelijski imunitet, oni ne mogu da napuste vaskularni sistem tumora i ne mogu stići do ciljnih ćelija da bi ih uništili.

Avemar dvojako (sam po sebi i sa povećanjem produkcije TNF-α makrofaga) povećava sintezu ICAM-1 u krvnim sudovima tumora, i na taj način obezbeđuje anti-tumornim proteinskim ćelijama pristup malignim ćelijama.

Blokiranje ciklogenaza (COX)

Avemar značajno blokira ekspresiju gena koji kodiraju COX-1 i COX-2 enzime. Ovim se može objasniti antiinflamatorno dejstvo Avemara, i delimično ovaj mehanizam može da stoji iza preventivnog dejstva Avemara na rak debelog creva, koji je dokazan eksperimentima na životinjama.

Podsticanje izumiranja malignih ćelija

  • Avemar pospešuje procese koji dovode do samouništenja malignih ćelija (gornji deo slike).
  • Avemar pospešuje aktivnost NK ćelija (natural killer, odnosno ćelije prirodne ubice). Primarni ćelijski imuni odgovor je rezultat aktivnosti NK. Međutim, maligne ćelije se često "maskiraju" i na taj način NK ćelije ne mogu da ih lociraju. Avemar dovodi do značajnog smanjenja koncentarcije molekula koji se koriste za "maskiranje" (smanjenje nivoa MHC-I antigena) i tako pospešuje uništenje malignih ćelija od strane NK-ćelija (donji desni deo slike).
  • Avemar pospešuje aktivnost takozvanih makrofaga (veliki fagociti imuniteta). Makrofazi se nalaze u svim organima i tkivima, i proizvode takve aktivne molekule, koji su sposobni da ubiju maligne ćelije, ili da spreče vaskularizaciju u pravcu tumora (donji levi deo slike).
  • Avemar omogućava transport imunih ćelija iz cirkulacije do tumora. Osnovni deo efikasnog imunog odgovora jeste pristup imunih ćelija mestu inflamacije/maligniteta. (gornji desni deo slike).

​